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全球益生菌临床试验剖析:哪种菌最火?哪种病最热?

跟着人们对微生物组的认知不断深入,益生菌的相关研讨也在不断添加。人们开端愈加注重益生菌的循证作业,益生菌临床实验数量不断添加。

那么在益生菌临床实验中,哪些菌株是被研讨最多的?哪些国家是展开研讨最多的?又存在着什么问题?

今日,咱们特别编译题为“Global analysis of clinical trials with probiotics”的文章。期望该文能够为相关的工业人士和诸位读者带来一些启示和协助。

关键

●在 Clinicaltrials.gov 和/或世界卫生安排世界临床实验注册渠道注册的 1,000 多项益生菌临床研讨,触及 700 多种不同的疾病和症状;

●益生菌临床实验的均匀规划与 ClintTrials.gov 上一切研讨的全体均匀水平适当;

●鼠李糖乳杆菌GG和动物双歧杆菌BB12是研讨最多的益生菌菌株;

●部分产品的成分表上不会注明所运用的益生菌的切当成分和剂量;

●在 Clinicaltrials.gov 网站上进行的益生菌研讨大多在美国或欧洲注册,ICTRP 的数据显现,益生菌的临床研讨在亚洲添加敏捷,特别是在伊朗和世界。

① 益生菌临床实验

益生菌的界说是:活的微生物,并且当摄入满足数量时,会给宿主带来健康好处。在 2014 年,一个专家小组确认了 2002 年的“益生菌”界说并对说法进行了少许改动。

除了具有基本特征以外,咱们要将一种微生物指定为益生菌,那么必须在临床上树立其益生效果,这意味着需求在相关方针人群中进行具有合理规划和规划的临床研讨,并发布成果。

在临床研讨领域内,文章宣布的偏向性长期以来备受重视,有活跃成果的干涉研讨被宣布,而无效和阴性的研讨难以被宣布。咱们能够揭露无效和阴性的研讨成果信息,特别是在或许调查到意外的副效果或次生效应的状况中,则能够为研讨者供给多种见地。

为处理这个问题,科研界树立了挂号安排,在临床实验开端前可在此类安排进行挂号揭露。尔后,1997 年美国国会公布了《食物和药物管理局现代化法》,要求美国国立卫生研讨院运作一个收集临床实验的公共信息源。2000 年 2 月,NIH 部属的美国国家医学图书馆经过互联网向大众敞开临床实验网站。

此外,不同安排国家还树立了许多其他临床实验注册中心。而世界卫生安排尽力将一切注册中心整合到同一个渠道——世界临床实验注册渠道。

不只如此,自 2005 年起,世界医学杂志修改委员会决议,只要进行挂号注册的临床实验才被答应宣布。2008 年修订的《赫尔辛基宣言》提出,“在招募第一个受试者之前,每个临床实验都必须在一个揭露的数据库中注册”。

尽管注册中心的树立首要是为了记载方案中的药物、确诊、设备和医治方案的实验,但多年来,包括益生菌在内的饮食干涉研讨也越来越多地开端进行注册。这处理了益生菌临床实验具有异质性、偏颇性和低质量研讨成果的批判,以及宣布残次临床实验陈述的问题。

本研讨的意图是查询有哪些运用益生菌的临床研讨现已注册,在哪里注册,以及从在线注册中得出这些研讨的规划、特色和质量是否与 Clinicaltrials.gov 中的全体注册状况适当。此外,本研讨还对查询的疾病和条件进行了剖析,并对 2 个首要数据库之间挂号的益生菌实验进行了地域比较。

② 临床研讨不断添加

到 2019 年 8 月 1 日,运用查找词 “益生菌”进行检索的成果显现,Clinicaltrials.gov 数据库包括 1341 项相关研讨。作为比较,咱们一起运用了“微生物群 ”和“益生元 ”进行检索,前者发生了 2151 项研讨,后者发生了 342 项研讨。

在 Clinicaltrials.gov 中注册的益生菌临床研讨的注册量一向很安稳,自 2010 年以来每年都有 100 项左右的研讨,最近几年数量有添加的趋势。

③ 益生菌信息不完好

由于益生菌品种繁复,因而不只要在菌种层面上确认所运用的益生菌,并且要确认所运用的具体菌株。

在 852 项可剖析的研讨中,有 321 项研讨运用的是单一菌株或 2 种菌株的组合,可是也有 89 项研讨运用了 3 个或更多菌株的制剂。

在菌株水平上,鼠李糖乳杆菌 GG 是最常运用的益生菌菌株,共有 146 项研讨触及,其次是动物双歧杆菌 BB12,共有 55 项研讨触及。

在多菌株制剂方面,由 3 种双歧杆菌、4 种乳酸菌和 1 种嗜热链球菌菌株组成的混合物 VSL#3是一共 74 项研讨中运用最多的多菌种制剂。

在不少临床研讨中,对运用的益生菌制剂的描绘并不完好。乃至具体的细菌品种和菌株,以及运用的剂量,都不一定有清楚的阐明。只要 49%的研讨给出了完好的菌种判定。

益生菌的界说指出它们的运用量要到达一定量时才干发挥效果。一般有用的剂量规划是每天 107~9×1011CFU。可是在一些研讨中,却没有依照引荐的办法以 CFU 为单位陈述剂量,而是以克数、滴数为单位,或许底子没有阐明。只要 42%的研讨中,正确地依照 CFU 为单位阐明晰运用剂量。

表1.在 ClinicalTrials.gov 注册的益生菌临床研讨特色

④ 参加者的特征

与 Clinicaltrials.gov 中录入的一切 NCT 研讨比较,运用益生菌的研讨更多会集在儿童身上,而对 >65 岁的白叟则较少。

Clinicaltrials.gov 中注册的大多数研讨都是以患者为目标。可是 583 项运用益生菌的研讨也包括健康参加者。这一份额高于一切注册临床实验中承受健康志愿者的均匀 25%。

其间一个原因或许是,监管当局要求的益生菌健康声明请求需求健康个别研讨的支撑。

在这种状况下,了解哪些部分的益生菌临床实验是由工业界赞助的就变得风趣和有用了,走运的是 Clinicaltrials.gov 数据库答应按赞助类型过滤研讨。关于益生菌的研讨,33.6%是由工业界赞助的,这与一切临床实验中由工业界赞助的 33.1%并无明显差异,但低于生物制剂的临床实验。

临床益生菌研讨的参加者数量以及研讨的持续时刻都存在较大差异。尽管咱们有理由以为,参加者较多的研讨需求更长的时刻来招募,因而总的持续时刻较长,可是参加者数量和益生菌的研讨持续时刻之间没有明显的相关。

⑤ 研讨概况和研讨成果

Clinicaltrials.gov 答应在注册实验时添加研讨文件。这些文件可包括研讨方案、统计剖析方案以及知情同意书,有助于评价研讨的质量。惋惜的是,在一切挂号的益生菌实验中,只要 2%的实验添加了研讨方案和统计剖析方案。

研讨方案和统计剖析方案的摘抄能够在注册中找到,但这些信息的具体程度差异很大。在一切注册的益生菌研讨中,有 0.5%的研讨包括知情同意书。值得注意的是,益生菌研讨的这一数值与在 Clinicaltrials.gov 注册的一切研讨的成果并无不同。

与一切临床研讨相同,益生菌的临床研讨成果经常被 Cochrane 图书馆等安排用来进行荟萃剖析。Cochrane 图书馆现在录入了 50 篇标题、摘要或关键词中含有匹配词语的关于益生菌的总述。

2015 年,宣布了一篇关于缓慢溃疡性结肠炎回肠袋肛门契合术后的医治和防备的总述 ,这篇论文的定论是,“低质量的依据标明 VSL#3或许比安慰剂更有用”。作者指出:“需求精心规划、充沛有力的研讨来确认医治和防备囊炎的最佳疗法。”

令人鼓舞的是,自 Cochrane 这篇文章发布以来,现已有 7 项新的研讨开端运用 VSL#3、其它益生菌或其它方式的微生物制剂来处理这个问题。这是一个保存的估量,由于更多的研讨或许没有挂号或已在其他数据库中挂号。

⑥ 从胃肠道疾病到代谢疾病

含有益生菌的临床研讨,均匀参加人数与全体临床研讨的均匀参加人数没有不同。在胃肠道疾病和消化系统疾病方面,挂号了 128 项运用益生菌的研讨,均匀参加人数为 74 人。这与挂号册记载的一切临床研讨的均匀参加人数 71 人适当。

多年来,运用益生菌的研讨的均匀参加者人数没有改变。

Clinicaltrials.gov 列出了研讨的注册日期,以及归入第一个参加者的日期和研讨的完毕日期。

仔细剖析益生菌的临床研讨,发现只要 32%的研讨是在第一批参加者被归入之前注册的。大多数研讨是在研讨完毕前挂号的,乃至有些研讨在研讨完结后 900 天才进行挂号。这不契合 Good Clinical Practice,由于首要和非必须成果参数应在研讨实践开端前预先确认,而不是过后才挂号。

在 Clinicaltrials.gov 挂号的益生菌的研讨触及 713 种不同的疾病。在已完结的研讨中,最常研讨的疾病是消化系统疾病和胃肠道疾病。在前 10 项研讨的病症中,有 7 项是胃肠道疾病和病症。

关于最新的益生菌研讨,能够注意到向非胃肠道疾病的改变。在 86 项正在进行但没有招募的研讨中,触及 198 种病症。前 3 个病症分别是感染性疾病、感染和代谢性疾病。这标明益生菌的要点或许开端逐步转向代谢综合征。

表 2.在世界数据库进行注册的益生菌实验:表中数据反映了 2017 年 12 月和 2019 年 3 月在世界临床实验注册渠道和 Clinicaltrials.gov中以 “益生菌”为关键词辨认的临床实验数量。世界临床实验注册中心、荷兰国家实验注册中心、德国临床实验注册中心、日本初级注册中心网络、韩国临床研讨信息服务、伊朗临床实验注册中心、巴西临床实验注册中心、古巴临床实验公共注册中心、澳大利亚新西兰临床实验注册中心。NCT 是在 Clinicaltrials.gov 注册的研讨的辨认代码。

⑦ 世界迎头赶上

Clinicaltrials.gov 数据库由美国国家医学图书馆规划和运营,是 NIH 的一部分。它包括美国以及 208 个其他国家的 313,704 项临床研讨的数据。

在一切注册的临床研讨中,有 123,860 项在美国注册。可是在益生菌的研讨中,美国并不具有这样的优势位置,在 Clinicaltrials.gov 上注册的大多数关于益生菌的研讨发生在欧洲。

世界卫生安排也树立了一个根据网络的临床实验挂号渠道:ICTRP。该渠道整合了世界、古巴、德国、印度伊朗、日本、韩国、荷兰、秘鲁、斯里兰卡和泰国等国家注册渠道,以及欧盟和泛非注册渠道和 Clinicaltrials.gov。

2017 年 12 月,ICTRP 录入了 625 项益生菌临床研讨的数据。在这 625 项研讨中,有 347 项还具有 Clinicaltrials.gov编号。其他益生菌的实验则仅在 ICTRP 注册,这些实验首要来源于伊朗、日本、澳大利亚和新西兰以及世界。来自 ICTRP 的益生菌实验的地理位置与 Clinicaltrials.gov 比较见表 2。

从这些数据能够得出定论,ICTRP 注册的实验数量添加速度快于 Clinicaltrials.gov,世界和伊朗是益生菌临床研讨添加最多的国家。

⑧ 微生物组、益生菌和益生元

如上所述,除了 1,341 项关于益生菌的研讨外,Clinicaltrials.gov 还列出了 2,151 项关于微生物组的研讨。

微生物组是十年前开端盛行的术语,用于描绘欺压在特定生态系统中的微生物团体,如人类胃肠道。临床研讨中运用这个查找词的数量显现自 2010 年以来大幅添加,超越的数量自 2013 年以来研讨益生菌。

对研讨临床条件与肠道菌群组成之间联系的爱好,或许是发现具有益生菌特性的新细菌物种的首要途径。

现在,24%的研讨是调查性的,这并不古怪。可是肠道菌群对人体免疫系统功用的重要性现已在癌症检查点按捺疗法的研讨中得到表现。此外,益生菌,特别是洛德乳杆菌,能够经过按捺固有淋巴样细胞,削减免疫检查点疗法的负面效果——结肠炎的发生。

粪菌移植和益生菌的方案,以及招募中和正在进行的临床实验的成果,都将有望使癌症的检查点按捺免疫疗法取得更高的成功率。一起也或许发现益生菌在调理免疫系统方面的功用,发生防备和医治疾病方面的新使用。

⑨ 定论

在 Clinicaltrials.gov 上查找“益生菌”终究收集到 1,341 项研讨,查找 ICTRP 数据库得到 278 项研讨,总计 1,619 项。尽管益生菌研讨的注册还能够进一步改善,但在规划、儿童和老年人的归入以及在科学文献中宣布方面,它们好像与一般注册的研讨现已没有太大差异。

鼠李糖乳杆菌 GG 和动物双歧杆菌 BB12是研讨最多的益生菌菌株。

在 Clinicaltrials.gov 网站上进行的益生菌研讨大多在美国或欧洲注册。ICTRP 的数据显现,益生菌的临床研讨在亚洲敏捷扩展,特别是在伊朗和世界。

现在对肠道菌群的研讨能够发现具有益生菌特性的新菌株。正在进行和方案中的研讨不只限于胃肠道疾病,并且还针对神经系统和神经退行性疾病以及本身免疫性疾病。

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